Impact of IL-1β on Tfh and Tfr lymphocytes during physiological and pathological germinal center reaction
Impact de l'IL-1β sur les lymphocytes Tfh et Tfr dans la réaction de centre germinatif physiologique et pathologique
Résumé
T follicular helper (Tfh) and T follicular regulatory (Tfr) cells orchestrate the germinal center (GC) reaction by providing balance to B cell maturation. The harmonious interplay between Tfh, Tfr and B cells fosters high affinity antibody production, while its dysregulation can yield to autoimmunity, highlighting the importance of the underlying regulatory mechanisms. In this context, the role of Interleukin-1β (IL-1β) emerges as a focal interest. This proinflammatory cytokine is well-documented in modulating innate immune responses through the agonist receptor IL-1R1 while IL-1R2 exerts a decoy function by sequestering IL-1β. However, its specific interaction with Tfh and Tfr is not fully elucidated. This study embarks on a critical exploration of IL-1β's influence on the dynamic equilibrium of Tfh and Tfr, transcending the limitations of previous studies predominantly confined to murine models. Here, we carry an original systems immunology approach encompassing the use of varied human secondary lymphoid organs that embody distinct stages of Tfh and Tfr maturation. We reveal differential patterns of IL-1 receptors that govern Tfr heterogeneity, and trajectory inference predicts a bifurcation branching out from GC-Tfh. IL-1R1 expression is associated to Tfh maturation, and its excess over IL-1R2 precipitates the transition to a unique Tfr phenotype contrasting with the one described in mice. The application of single-cell RNA sequencing together with immunophenotyping confirmed Tfh and Tfr responsiveness to IL-1β, which promotes their functionality. A patient cohort suggested a tangible link between dysregulated IL-1β signaling and pronounced aberrancies in Tfh and Tfr responses during autoimmune pathogenesis. Collectively, our findings underscore IL-1β’s pivotal role in Tfh and Tfr cell dynamics through the interplay of IL-1 receptors, unveiling its influence on GC-mediated antibody responses. This study offers new insights into autoimmune disease mechanisms and potential interventions.
Les lymphocytes T folliculaires auxiliaires (Tfh) et régulateurs (Tfr) orchestrent la réaction de centre germinatif (GC) en contrôlant la maturation des lymphocytes B. L'équilibre entre ces cellules est crucial pour la production d'anticorps de haute affinité; sa perturbation peut induire l'auto-immunité, mettant en exergue l'importance des mécanismes régulateurs essentiels. L'interleukine-1β (IL-1β), une cytokine pro-inflammatoire connue, attire l'attention. Son rôle précis est bien documenté dans le cadre de l'immunité innée grâce au récepteur agoniste IL-1R1 et au récepteur leurre IL-1R2 qui séquestre l'IL-1β. Cependant, son interaction spécifique avec les Tfh et Tfr reste à approfondir. Cette étude, en dépassant les limites des travaux jusqu'alors confinés aux modèles murins, vise à éclairer l'interaction dynamique entre l'IL-1β et ces lymphocytes. Notre approche novatrice, empruntée à l'immunologie des systèmes, implique l'étude de divers organes lymphoïdes secondaires humains représentant des phases distinctes de maturation des Tfh et Tfr. Nous avons identifié des profils différentiels liés aux récepteurs à l'IL-1β démontrant l'hétérogénéité des Tfr, et l'inférence de trajectoire prédit une bifurcation des lymphocytes GC-Tfh vers certains Tfr. L'expression de l'IL-1R1 est associée à la maturation des Tfh, et son excès par rapport à l'IL-1R2 précipite leur transition vers un phénotype Tfr singulier en contraste avec celui décrit chez la souris. Le séquençage d'ARN en cellule unique et l'immunophénotypage confirment la sensibilité des Tfh et Tfr à l'IL-1β, qui optimise leur fonction cellulaire. Une analyse de cohorte révèle une corrélation entre la signalisation altérée de l'IL-1β et les anomalies des réponses Tfh et Tfr dans l'auto-immunité. En somme, nous proposons un rôle pivot de l'IL-1β dans la dynamique des lymphocytes Tfh et Tfr à travers le jeu d'expression des récepteurs à l'IL-1, illustrant son impact sur les réponses anticorps induites par le GC. Cette étude ouvre des pistes innovantes pour mieux comprendre et traiter les maladies auto-immunes.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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